Sobre síndrome de cod-md

¿Qué es el síndrome cod-md?

El síndrome de Walker-Warburg (WWS) es un trastorno multisistémico raro caracterizado por anomalías musculares, cerebrales y oculares, que a menudo conducen a la muerte en las primeras semanas de vida. Sin embargo, los síntomas específicos y la gravedad de WWS pueden variar mucho de un caso a otro. Las características más consistentes son (1) una apariencia suave de la superficie del cerebro debido a la falta de un patrón de plegamiento normal (lisencefalia o agiria), a menudo con malformaciones de otras estructuras cerebrales, incluidos el cerebelo y el tronco encefálico, (2) diversas anomalías del desarrollo del ojo y (3) degeneración progresiva y debilidad de los músculos voluntarios, lo que se denomina distrofia muscular congénita. WWS demuestra herencia autosómica recesiva, con un riesgo de recurrencia de 1 en 4 o 25% para una pareja que previamente tuvo un hijo diagnosticado con esta condición genética.

WWS es una forma grave del espectro más amplio de condiciones conocidas como CMD (distrofia muscular congénita), que es un grupo de trastornos caracterizados por debilidad y atrofia de varios músculos voluntarios del cuerpo. Aproximadamente 30 trastornos diferentes componen las distrofias musculares. Estos trastornos afectan diferentes músculos, pueden o no estar involucrados en otros sistemas del cuerpo y tienen diferentes edades de inicio, gravedad y patrones de herencia. El trastorno se informó por primera vez en la literatura médica en 1942.

¿Cuáles son los síntomas del síndrome cod-md?

Los principales síntomas de WWS son la distrofia muscular (degeneración progresiva y debilidad de los músculos voluntarios) y anomalías en el cerebro y los ojos. Los síntomas de WWS son congénitos (presentes al nacer), y algunas de las anomalías cerebrales pueden detectarse mediante ecografía prenatal y/o resonancia magnética fetal en las últimas etapas del embarazo.

Las personas con WWS tienen distrofia muscular congénita o debilitamiento y pérdida de músculo al nacer. La distrofia muscular hace que los bebés afectados tengan hipotonía severa (tono muscular bajo), debilidad muscular y atrofia (consunción) que generalmente empeoran con el tiempo. Algunas personas afectadas desarrollan contracturas (articulaciones anormalmente fijas) que ocurren cuando el engrosamiento y el acortamiento del tejido, como las fibras musculares, se deforman y restringen el movimiento de un área afectada.

Los bebés afectados generalmente tienen una variedad de hallazgos cerebrales graves, que incluyen lisencefalia tipo II (cerebro liso), hidrocefalia (ventrículos agrandados) y malformaciones en la parte posterior del cerebro. La lisencefalia tipo II también se llama lisencefalia de adoquines porque la superficie del cerebro tiene una apariencia de adoquines debido a la acumulación de grupos de neuronas (células cerebrales) en la superficie. La hidrocefalia, que se caracteriza por tener demasiado líquido cefalorraquídeo en los ventrículos del cerebro que causa un agrandamiento, puede ser bastante grave y provocar una cabeza anormalmente grande. Las malformaciones de las partes posteriores del cerebro pueden incluir hipoplasia (subdesarrollo) del cerebelo y el tronco encefálico. El cerebelo ayuda a coordinar los movimientos musculares voluntarios, mientras que el tronco encefálico ayuda a controlar funciones básicas como la respiración, la salivación y la frecuencia cardíaca. Estas malformaciones posteriores pueden involucrar un espacio anormalmente agrandado en la parte posterior del cerebro, a veces denominado malformación de Dandy-Walker. En algunas personas con WWS, hay un encefalocele, que es una protuberancia de parte del cerebro a través del hueso del cráneo. Las personas con WWS también pueden tener ausencia del cuerpo calloso, que es la banda de sustancia blanca que normalmente conecta los dos hemisferios cerebrales.

Las anomalías combinadas del cerebro y los músculos provocan retrasos significativos en el logro de los hitos del desarrollo (p. ej., sentarse, agarrar objetos, gatear, hablar) y pueden ser tan graves como para causar dificultades para respirar y tragar. Los niños que nacen con WWS muestran discapacidad intelectual y, a menudo, tienen convulsiones.

Las anomalías oculares asociadas con WWS varían ampliamente de persona a persona y pueden incluir cualquiera de las siguientes: microftalmía (ojos anormalmente pequeños), hipoplasia del nervio óptico (nervios ópticos ausentes o subdesarrollados), displasia retiniana (malformación de la retina que podría causar que la retina despegarse) y malformaciones del espacio lleno de líquido dentro de los ojos detrás de la córnea y delante del iris. Los síntomas oculares adicionales pueden incluir cataratas, coloboma (una hendidura o pérdida de tejido de la retina o el iris), buftalmos (ojos grandes y saltones) o glauComa (aumento de la presión dentro de los ojos). La mayoría de estas anomalías conducen a la ceguera parcial o total.

Ocasionalmente, también pueden presentarse síntomas adicionales en diferentes sistemas del cuerpo. En algunos niños afectados, pueden ocurrir anomalías genitourinarias, lo que provoca obstrucción de las vías urinarias y dilatación pélvica renal (hidronefrosis) o incapacidad de los testículos para descender al escroto en los varones (criptorquidia). Algunos niños afectados tienen otras características, como orejas de implantación baja o prominentes, labio hendido o paladar hendido o hipoplasia coclear (malformación del oído interno).

¿Cuáles son las causas del síndrome cod-md?

WWS se debe a genes que funcionan anormalmente o no funcionan que son importantes en el desarrollo de los músculos, el cerebro y los ojos. Se hereda de forma autosómica recesiva y ocurre en un individuo que hereda dos copias anormales de un gen, una de cada padre. Un individuo que tiene una copia del gen que funciona normalmente y una copia del gen que no funciona es un portador de WWS pero generalmente no tiene ningún síntoma. El riesgo de que dos padres portadores que tienen hijos juntos transmitan el gen anormal o que no funciona y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 %, o 1 de cada 4, con cada embarazo. El riesgo de que estos padres tengan un hijo que sea solo portador (no afectado) es del 50 %, o 1 de cada 2, con cada embarazo. Su probabilidad de tener un hijo con dos copias del gen que funcionen normalmente (no afectado y no portador) es del 25 %, 1 de cada 4, con cada embarazo. Estos riesgos son los mismos para la descendencia masculina y femenina.

WWS se produce cuando ciertos genes involucrados en el desarrollo y la función de los músculos, el cerebro y los ojos no funcionan correctamente. Estos genes asociados con WWS son necesarios para producir proteínas que participan en un proceso conocido como glicosilación, que es la adición de moléculas de azúcar a otras proteínas para que puedan funcionar correctamente. Los genes implicados en WWS son necesarios para la glicosilación adecuada de una proteína llamada α-distroglicano, como se explica en la Introducción. El α-distroglicano normalmente funciona para estabilizar las células musculares y ayudar en la migración de las células nerviosas en el cerebro durante el desarrollo. Cuando estos genes asociados con WWS son incapaces de producir proteínas que normalmente glicosilan el α-distroglicano, pueden generar problemas en el desarrollo de los músculos, el cerebro y los ojos que se observan en las personas afectadas por WWS y las distroglicanopatías relacionadas.

WWS se ha asociado con al menos 14 genes diferentes que son responsables de producir proteínas involucradas en el proceso de glicosilación descrito anteriormente. A continuación se enumeran alfabéticamente los genes identificados hasta el momento y las proteínas que producen.

•B3GALNT2: proteína beta-1,3-N-acetilgalactosaminiltransferasa 2 •B4GAT1 o B3GNT1: proteína beta-1,4-glucuroniltransferasa 1 •DAG1: glicoproteína 1 asociada a distrofina •FKRP: proteína relacionada con fukutina •FKTN: proteína fukutina* • GMPPB: proteína GDP-manosa pirofosforilasa B •ISPD: proteína que contiene el dominio isoprenoide sintasa •LARGE: proteína similar a la acetilglucosaminiltransferasa •POMT1: proteína O-manosiltransferasa 1 •POMT2: proteína O-manosiltransferasa 2 •POMGNT1: O-manosa beta-1, Proteína 2-N-acetilglucosaminiltransferasa •POMGNT2 o GTDC2: proteína O-manosa beta-1,4-N-acetilglucosaminiltransferasa 2 •POMK o SGK196: proteína-O-manosa quinasa •TMEM5: proteína transmembrana 5

*Las mutaciones de FKTN están asociadas con varias otras condiciones.

Los avances recientes en la investigación y las pruebas genéticas, como la secuenciación del genoma completo y del exoma completo, han determinado que estos genes están asociados con WWS. El descubrimiento de estos genes y la caracterización de los síntomas que provocan cuando no funcionan correctamente ha demostrado la variabilidad en la presentación clínica de WWS en los individuos afectados. Aunque los 14 genes mencionados anteriormente se han identificado como causas de WWS, explican solo la mitad de los casos conocidos de WWS, y los cambios en todos estos genes también pueden causar formas menos graves de distrofia muscular. Debido a esto, es posible que las pruebas genéticas no puedan identificar una causa genética de WWS en cada individuo o familia. También es probable que en el futuro se descubran más genes asociados con WWS y condiciones relacionadas, lo que podría introducir una variabilidad adicional en el espectro de WWS.

¿Cuáles son los tratamientos para el síndrome cod-md?

No existe una cura para WWS en este momento y el tratamiento se individualiza según los síntomas específicos. El manejo médico puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas, incluidos pediatras, genetistas/asesores genéticos, cirujanos ortopédicos, neurólogos, oftalmólogos y otros profesionales de la salud para planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado.

Los tratamientos pueden incluir medicamentos anticonvulsivos, cirugía para la hidrocefalia, como la colocación de derivaciones para drenar el exceso de líquido cefalorraquídeo y reducir la presión en el cerebro, y fisioterapia para mejorar la fuerza muscular y prevenir las contracturas. Algunos niños pueden necesitar una sonda gástrica para ayudar con la alimentación. También podrían ser necesarios otros tratamientos sintomáticos y de apoyo. Debido a las graves anomalías cerebrales y musculares, la esperanza de vida se reduce y casi todos los niños afectados no sobreviven más allá de los tres años.

¿Cuáles son los factores de riesgo para el síndrome cod-md?

WWS se ha informado en todo el mundo y afecta a hombres y mujeres en igual número. Se desconoce la incidencia, pero se estima que es de aproximadamente 1 en 100.000.

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