El síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC) es un trastorno genético raro y progresivo que se caracteriza por un desarrollo esquelético anormal, microcefalia y discapacidad intelectual. La condición fue reportada por primera vez por Dyggve, Melchior y Clausen en 1962 en tres de ocho hermanos donde el padre era el tío paterno de la madre. Debido a la apariencia física y la presencia de mucopolisacáridos ácidos en la orina, Dyggve creía que sus pacientes afectados tenían la enfermedad de Morquio-Ullrich (ahora síndrome de Morquio). Las anomalías esqueléticas en esta afección pueden incluir un tórax en forma de barril con un camión corto, dislocación parcial de las caderas, genu valgum (rodillas torcidas) o varum (piernas arqueadas) y movilidad articular disminuida. En el 11% de los pacientes, hay inestabilidad atlantoaxial (vértebras superiores del cuello) que puede provocar compresión, debilidad y parálisis de la médula espinal. Normalmente, hay deficiencia de crecimiento que resulta en baja estatura. Los hallazgos radiográficos en niños mayores y adultos son patognomónicos del trastorno. DMC es el resultado de mutaciones en el gen DYM (dymeclin) y se hereda de forma autosómica recesiva.

Una variante del síndrome de DMC, el síndrome de Smith-McCort (SMS), que fue descrito por primera vez por Smith y McCort en 1958, tiene anomalías esqueléticas idénticas, pero carece de la discapacidad intelectual. SMS también es causado por mutaciones en DYM y, por lo tanto, es alelo de DMC. Ambas se clasifican como osteocondrodisplasias, específicamente una displasia espondiloepimetafisaria; esta última categoría de displasias consta de 28 trastornos separados.

Los recién nacidos afectados pueden ser pequeños al nacer, pero por lo demás parecen normales. Con la edad, se desarrollan otras características. Por ejemplo, las deformidades del pecho, las dificultades de alimentación y el retraso en el desarrollo generalmente se manifiestan antes de los 18 meses. La baja estatura desproporcionada, con brazos y piernas demasiado largos para el torso, generalmente se presenta después de los 18 meses. Las características clínicas adicionales que también pueden desarrollarse incluyen dolicocefalia (un cráneo largo), microcefalia (una cabeza pequeña), apariencia facial tosca, prognatismo (una mandíbula inferior sobresaliente). La discapacidad intelectual varía de moderada a grave y empeora con la edad. La microcefalia ocurre en la mayoría de los individuos. También se ha informado adelgazamiento del cuerpo calloso. La salud general de una persona afectada es generalmente buena y la supervivencia hasta la edad adulta es habitual.

Además de las anomalías esqueléticas mencionadas anteriormente, las personas afectadas también pueden desarrollar cuello y tórax cortos, pectus carinatum (esternón que sobresale), ensanchamiento de los márgenes costales, cifosis (curvatura hacia atrás excesiva de la columna), lordosis lumbar (curvatura hacia adelante anormal de la columna), escoliosis (curvatura de lado a lado de la columna), manos en forma de garra, otras contracturas articulares, especialmente de codos y caderas, genu valgum y talipes equinovarus (pies zambos). Además, los metacarpianos (huesos en el medio de la mano) y las falanges (otros huesos en los dedos de manos y pies) se acortan. Los huesos del carpo (huesos de la muñeca) también pueden ser pequeños y de forma irregular. También puede haber acortamiento rizomélico de las extremidades (acortamiento desproporcionado de la porción proximal de las extremidades). Histológicamente, tanto DMC como SMS exhiben una organización y diferenciación condrocítica deficiente y una formación columnar que contiene poblaciones de células en degeneración con inclusiones de retículo endoplásmico rugoso. En el examen con microscopio electrónico, los condrocitos contienen cisternas ensanchadas del retículo endoplásmico rugoso y las vesículas están recubiertas con una membrana lisa de una sola capa. Los hallazgos anteriores sugieren que la falta de dimeclina puede provocar un procesamiento anormal o una síntesis defectuosa de la proteína del cartílago.

Otras anomalías radiográficas observadas en DMC han sido revisadas extensamente por Spranger et al. (1975) e incluyen un cráneo pequeño, huesos faciales hipoplásicos, huesos del carpo malformados o ausentes, epífisis de las falanges en forma de cono, braquidactilia, clinodactilia del quinto dedo, huesos accesorios en las manos, hipoplasia odontoidea (subdesarrollo de la proyección en forma de clavija de la segunda vértebra cervical) con inestabilidad atlantoaxial, platispondilia (cuerpos vertebrales aplanados), bordes superior e inferior irregulares de los cuerpos vertebrales, orientación anterior de los cuerpos vertebrales, ilion hipoplásico (huesos de la cadera pequeños), muesca sacrosciática estrecha, sínfisis púbica ensanchada, acetábulo displásico (malformación de la cavidad de la cadera), cabezas femorales pequeñas (extremos proximales de los fémures) y metáfisis anchas de los huesos largos. La maduración ósea (edad ósea) se retrasa. Las personas con síndrome de Smith-McCort tienen hallazgos esqueléticos similares a los asociados con DMC.

Los problemas secundarios que resultan de las anomalías esqueléticas asociadas con DMC pueden incluir compresión espinal, caderas dislocadas y movilidad articular restringida. Estos problemas pueden, a su vez, causar una marcha de pato. Cuando ocurre, la compresión de la médula espinal en el cuello suele estar causada por la hipoplasia de la apófisis odontoides y la hiperlaxitud del ligamento longitudinal de la columna cervical superior. Los hallazgos radiográficos patognomónicos para DMC y SMS incluyen constricciones en el tercio medio de los cuerpos vertebrales (una apariencia de doble joroba) y una apariencia de encaje de la porción superior de la cresta ilíaca (hueso de la cadera). Esta última característica se vuelve menos prominente con el tiempo y desaparece en la edad adulta.

Los hallazgos de resonancia magnética en DMC incluyen hipoplasia del proceso odontoides, protuberancias del disco posterior en las vértebras lumbares y agrandamiento del ligamento vertebral común posterior. En la mayoría de las personas con DMC, los análisis de resonancia magnética del cerebro han sido normales. Sin embargo, se ha informado de un paciente con atrofia cortical y otro con adelgazamiento del cuerpo calloso.

Tanto DMC como SMS son trastornos progresivos. Con la excepción de la longitud reducida, los individuos afectados por lo general son normales al nacer. Los hallazgos esqueléticos a menudo se reconocen primero entre 1 y 18 meses. Las anomalías de la constricción del cuerpo vertebral y el patrón de encaje de las crestas ilíacas aparecen a los 3 o 4 años y pueden persistir hasta la edad adulta. Las constricciones del cuerpo vertebral son más prominentes entre los 8 y los 12 años. La microcefalia en DMC y la talla baja en ambos aparecen durante la infancia. A lo largo de la infancia y en la edad adulta, aparecen y pueden empeorar cifosis torácica, escoliosis, lordosis lumbar, subluxación (luxación parcial) y franca luxación de caderas, marcha de base ancha y de pato, genu valgum o varum y movilidad articular restringida. Se ha informado sobre el tratamiento del genu varum en esta afección. La altura adulta se reduce severamente con una altura que varía de 82 cm a 128 cm (32 a 50 pulgadas). Las complicaciones neurológicas y conductuales en DMC pueden incluir hiperactividad, comportamiento de tipo autista, falta de habla y discapacidad intelectual de leve a grave con puntajes de coeficiente intelectual que oscilan entre 25 y 65. Debido a la inestabilidad atlantoaxial que se encuentra en DMC, la compresión del cordón es una preocupación. Sin embargo, sólo unos pocos casos han sido reportados con esta complicación. El diagnóstico prenatal de DMC se logró al encontrar una mutación homocigota patógena en el gen DYM en un feto sin hallazgos físicos detectables.

El síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Normalmente, los genes autosómicos vienen en pareja con un individuo que recibe un gen de los genes emparejados de su padre y el otro de la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen anormal o mutado para el mismo rasgo de cada padre. En condiciones autosómicas recesivas, si un individuo recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, la persona es portadora de la enfermedad, pero por lo general no tendrá ninguna manifestación clínica de la enfermedad. El riesgo de que dos padres portadores transmitan sus genes defectuosos a una descendencia y, por lo tanto, tengan un hijo afectado, es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. Y la probabilidad de que un niño reciba dos genes normales de sus padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25 %. Muchos niños con DMC y SMS son descendientes de padres consanguíneos y muchos pacientes informados son de Marruecos u otros países mediterráneos.

El síndrome de Smith-McCort es alelo de DMC y también se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Ha habido cierta confusión sobre la herencia de SMS porque Yunis et al. (1980) reportaron una familia con aparente SMS donde la condición fue heredada en un modo ligado a X. . Posteriormente, Spranger (1981) sugirió que esta familia tenía displasia espondiloepifisaria tardía, un trastorno ligado al cromosoma X bien establecido.

El gen que causa tanto DMC como SMS fue informado por primera vez por Cohn et al. (2003), que originalmente llamaron FLJ90130. Posteriormente, otros propusieron cambiar el nombre del gen y la proteína que produce, a dymeclin (abreviado de Dyggve-Melchior-Clausen). El gen ahora se conoce más comúnmente como DYM. El gen está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 18 (18q12-q21.1), contiene 17 exones y abarca alrededor de 400 kb. La proteína, dymeclin, es una proteína de 669 aminoácidos, y es una proteína involucrada en el aparato de Golgi. Funciones de Dymeclin en la homeostasis y organización del aparato de Golgi, y en el tráfico de vesículas y proteínas dentro y fuera de este orgánulo. DMC parece ser producido principalmente por el truncamiento prematuro del producto DYM que da como resultado una ausencia completa o casi completa de producción de dimeclina de ambos genes DYM. Alternativamente, puede haber poca o ninguna producción de un gen y producción de una proteína parcialmente funcional del otro. Varios tipos diferentes de mutaciones, es decir, mutaciones de cambio de marco, sin sentido, sin sentido, etc., causan DMC y se han informado al menos 58 mutaciones diferentes de DYM en múltiples familias de diferentes grupos étnicos. Algunas mutaciones en DYM parecen dar como resultado una mala localización y la subsiguiente degradación de la dimeclina dentro de la célula. Curiosamente, las mutaciones que producen enfermedades en este gen están dispersas por todo el gen. El síndrome de Smith-McCort generalmente es el resultado de mutaciones sin sentido en el mismo gen. El análisis mutacional de DYM actualmente está disponible.

Más recientemente, se ha informado que un segundo gen, RAB33B, causa SMS. Estos investigadores informaron sobre una familia endogámica saudita con seis individuos afectados en dos hermanos, todos los cuales tenían características clínicas y radiográficas compatibles con DMC/SMS. Cuatro niños evaluados tenían la misma mutación sin sentido en el gen RAB33B. El gen codifica para una proteína Rab y la mutación conduce a una marcada deficiencia de esta proteína. Al igual que la dimeclina, la proteína Rab juega un papel fundamental en el transporte del aparato de Golgi. Los cuatro niños evaluados tenían una función cognitiva y un tamaño de la cabeza normales. Por lo tanto, parece que los hermanos tenían SMS en lugar de DMC, como afirman los autores. Se ha informado de otro individuo con SMS y una mutación en RAB33B.

El tratamiento de las personas con síndrome DMC es sintomático y de apoyo. Cuando hay hipoplasia de la apófisis odontoides y dislocación parcial de las vértebras cervicales (los segmentos de la columna vertebral en la parte superior de la columna), normalmente está indicada la fusión espinal de estas vértebras u otros medios de estabilización vertebral. Estos procedimientos deben realizarse para evitar daños en la médula espinal cervical, lo que puede provocar debilidad o parálisis relacionada con la médula. Además, se pueden usar técnicas quirúrgicas para corregir otras anomalías esqueléticas, como la subluxación o dislocación de las articulaciones del hombro y la cadera. En algunas personas, se requiere reemplazo de cadera.

Los niños con síndrome de DMC pueden beneficiarse de la intervención temprana y los programas educativos especiales. El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas afectadas, sus padres y otros familiares.