La enfermedad de Gaucher es un trastorno metabólico hereditario raro en el que la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa da como resultado la acumulación de cantidades dañinas de ciertas grasas (lípidos), específicamente el glicolípido glucocerebrósido, en todo el cuerpo, especialmente en la médula ósea, el bazo y el hígado. Los síntomas y hallazgos físicos asociados con la enfermedad de Gaucher varían mucho de un caso a otro. Algunas personas desarrollarán pocos o ningún síntoma (asintomáticos); otros pueden tener complicaciones graves. Las manifestaciones comunes de la enfermedad de Gaucher incluyen un agrandamiento anormal del hígado y/o el bazo (hepatoesplenomegalia), niveles bajos de glóbulos rojos circulantes (anemia), niveles bajos de plaquetas (trombocitopenia) y anomalías esqueléticas. Las plaquetas son células sanguíneas que promueven la coagulación y los pacientes con trombocitopenia pueden desarrollar problemas de sangrado. Se han identificado tres formas separadas de la enfermedad de Gaucher y se distinguen por la ausencia o la presencia y extensión de complicaciones neurológicas. Las tres formas de la enfermedad de Gaucher se heredan como rasgos autosómicos recesivos.

La enfermedad de Gaucher se clasifica como un trastorno de almacenamiento lisosomal. Los lisosomas son las principales unidades digestivas de las células. Las enzimas dentro de los lisosomas descomponen o "digieren" los nutrientes, incluidos ciertos carbohidratos y grasas complejos. En la enfermedad de Gaucher, ciertas grasas que contienen azúcar (glucosa), conocidas como glicolípidos, se acumulan de manera anormal en el cuerpo debido a la falta de la enzima glucocerebrosidasa. Esta acumulación o "almacenamiento" de lípidos conduce a los diversos síntomas o hallazgos físicos asociados con una enfermedad de almacenamiento lisosomal. La enfermedad de Gaucher es el tipo más común de trastorno de almacenamiento lisosomal.

Los investigadores han identificado tres formas distintas de la enfermedad de Gaucher separadas por la ausencia (tipo 1) o la presencia y extensión (tipo 2 o tipo 3) de complicaciones neurológicas. Formas adicionales de la enfermedad de Gaucher incluyen la forma letal perinatal y la forma cardiovascular. Los síntomas específicos presentes en las personas con la enfermedad de Gaucher varían mucho de una persona a otra. Algunas personas presentan pocos o ningún síntoma (asintomáticos); otros experimentan complicaciones crónicas y, a veces, graves.

La enfermedad de Gaucher tipo 1 también se conoce como no neuropática porque no afecta al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). La enfermedad de Gaucher tipo 1 es la forma más común de la afección. La mayoría de las personas con la enfermedad de Gaucher tipo 1 experimentan hematomas con facilidad debido a los bajos niveles de células de coagulación de la sangre conocidas como plaquetas (trombocitopenia), fatiga crónica debido a los bajos niveles de glóbulos rojos circulantes (anemia) y agrandamiento anormal del hígado y/o el bazo ( hepatoesplenomegalia). Las personas afectadas también pueden experimentar falta de suministro de sangre (infarto) a varios huesos del cuerpo, lo que resulta en un dolor óseo sordo o intenso (crisis ósea), degeneración (necrosis avascular) y deformidad de los huesos afectados, y adelgazamiento y debilitamiento de los huesos (osteoporosis) . Tales anomalías esqueléticas dan como resultado una mayor susceptibilidad a las fracturas. En casos raros, las personas afectadas también pueden experimentar afectación de los pulmones y/o los riñones.

La enfermedad de Gaucher tipo 2, también conocida como enfermedad de Gaucher neuropática aguda, se presenta en recién nacidos y lactantes y se caracteriza por complicaciones neurológicas debidas a la acumulación anormal de glucocerebrosido en el cerebro. El agrandamiento del bazo (esplenomegalia) suele ser el primer síntoma y puede manifestarse antes de los seis meses de edad. El agrandamiento del hígado (hepatomegalia) no siempre es evidente. Los bebés afectados pueden perder las habilidades motoras previamente adquiridas y exhibir bajo tono muscular (hipotonía), espasmos musculares involuntarios (espasticidad) que resultan en movimientos lentos y rígidos de brazos y piernas, y ojos cruzados (estrabismo). Además, los bebés afectados pueden experimentar dificultad para tragar (disfagia), lo que puede resultar en dificultades para alimentarse; posicionamiento anormal o flexión del cuello (retroflexión); y falta de aumento de peso y crecimiento al ritmo esperado (falta de desarrollo) y respiración aguda (estridor) debido a la contracción de los músculos de la laringe (espasmo laríngeo). También pueden ocurrir Anemia y trombocitopenia. La enfermedad de Gaucher tipo 2 a menudo progresa a complicaciones potencialmente mortales, como dificultad respiratoria o entrada de alimentos en las vías respiratorias (neumonía por aspiración). Los recién nacidos gravemente afectados pueden presentar anomalías en la piel (piel colodión o cambios ictvosiformes) e hinchazón generalizada (hidropesía), con muerte en las primeras semanas de vida. Otros niños con la enfermedad de Gaucher tipo 2 tienen una esperanza de vida muy reducida, y la muerte suele ocurrir entre 1 y 3 años de vida.

La enfermedad de Gaucher tipo 3, también conocida como enfermedad de Gaucher neuronopática crónica, se presenta durante la primera década de la vida. Además de las anomalías sanguíneas y óseas comentadas anteriormente, las personas afectadas desarrollan complicaciones neurológicas que se desarrollan y progresan más lentamente que en la enfermedad de Gaucher tipo 2. Las complicaciones neurológicas asociadas incluyen deterioro mental; incapacidad para coordinar movimientos voluntarios (ataxia); y breves espasmos musculares similares a descargas en los brazos, las piernas o todo el cuerpo (convulsiones mioclónicas). Algunas personas con la enfermedad de Gaucher tipo 3 pueden tener dificultad para mover los ojos de un lado a otro (parálisis de la mirada horizontal). Los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 3 también pueden tener una parálisis de la mirada vertical que generalmente ocurre más tarde que la paresia de la mirada horizontal. Una proporción significativa de pacientes también desarrollan enfermedad pulmonar (pulmón) (enfermedad pulmonar intersticial). Puede haber una amplia variabilidad en la presentación y el curso clínico entre los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 3. Algunos pacientes afectados pueden vivir hasta la adolescencia y principios de los 20, mientras que otros han vivido mucho más tiempo (30 y 40 años). Con dificultades crecientes, las personas afectadas pueden requerir asistencia para cumplir con las tareas de la vida diaria (por ejemplo, para comer, bañarse y deambular).

La forma letal perinatal o enfermedad de Gaucher fetal/neonatal ocurre en menos del 5% de los pacientes. Este tipo es muy grave y se asocia con la muerte antes de los 3 meses de edad o incluso en el útero. El feto/recién nacido puede presentar una hinchazón generalizada de la piel (edema o anasarca) que lleva a la acumulación de líquido en el corazón, la piel o los pulmones (hidropesía fetal). Otros síntomas incluyen sangrado dentro del cráneo (hemorragia intracraneal), descamación de la piel (eritrodema ictiosiforme no ampolloso) con una apariencia rojiza y contracción de las articulaciones en posición fija e inclinada (artrogriposis múltiple congénita).

La forma cardiovascular se caracteriza por afectación del SNC, como dificultad para iniciar el movimiento de los ojos en las direcciones deseadas (apraxia oculomotora). Otros síntomas incluyen calcificación de la válvula mitral y aórtica, opacidad de la córnea y esplenomegalia leve. Los depósitos de calcio en el corazón pueden reducir el flujo de sangre a estas válvulas y pueden aumentar la presión arterial. La oftalmoplejía supranuclear también puede estar presente, lo que causa problemas con el equilibrio, la marcha y el pensamiento. Las complicaciones relacionadas con el corazón y los problemas neurológicos asociados conducen a una vida útil reducida, aunque esto puede extenderse hasta la edad adulta temprana en algunos pacientes.

La enfermedad de Gaucher es causada por cambios (mutaciones) en el gen GBA.

Las tres formas de la enfermedad de Gaucher se heredan con un patrón autosómico recesivo. Los rasgos humanos, incluidas las enfermedades genéticas clásicas, son producto de la interacción de dos genes, uno recibido del padre y otro de la madre.

Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen anormal de cada padre. Si un individuo recibe de cada padre un gen normal y un gen anormal para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen anormal y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

El objetivo principal es mejorar la calidad de vida de los pacientes al permitirles realizar sus actividades diarias normales, como trabajar sin sentir el exceso de fatiga o caminar normalmente sin experimentar dolor en las articulaciones. Otros objetivos incluyen la prevención de la gravedad de las complicaciones, como la densidad ósea reducida al adelgazamiento, huesos débiles (osteoporosis) y fracturas fáciles o dificultad para respirar debido a la función pulmonar reducida. Normalizar el crecimiento de un niño para que alcance una altura normal también puede ser un objetivo dentro de un par de años de tratamiento y lograr un inicio normal de la pubertad.

El tratamiento es individualizado para cada paciente dependiendo del tipo de enfermedad de Gaucher. La enfermedad de Gaucher tipo 1 se considera tratable y leve, porque no implica síntomas neurológicos ya que el cerebro no se ve afectado. El tipo 2 no se considera tratable en este momento debido al daño cerebral rápido e irreversible en los años infantiles. El tipo 3 todavía implica daño neurológico, pero estos síntomas progresan más lentamente que en el tipo 2. Actualmente, existen opciones de terapia con medicamentos aprobadas por la FDA que incluyen la terapia de reemplazo de enzimas (ERT) y la terapia de reducción de sustrato (SRT).

La ERT se administra cada 2 semanas a través de infusiones intravenosas (IV), ya sea en los centros de infusión, el Centro Nacional de Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher o en el hogar mediante autoadministración, con la asistencia de un familiar/amigo o una enfermera de atención domiciliaria. Los tres medicamentos ERT actuales aprobados por la FDA incluyen imiglucerasa (Cerezyme), velaglucerasa alfa (VPRIV) y taliglucerasa (Elelyso).

Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. Otro tratamiento es sintomático y de apoyo.

Hay una investigación actual en la Rama de Genética Médica del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano sobre un posible vínculo o asociación entre la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Parkinson. Los estudios han demostrado que las personas afectadas (con dos mutaciones del gen GBA que causan la enfermedad) y los portadores (con una sola mutación del gen GBA) tienen un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson.

Las personas con la enfermedad de Gaucher tienen un mayor riesgo de mieloma múltiple y, como adultos, deben ser monitoreados cuidadosamente.

Todas las formas de la enfermedad de Gaucher afectan a hombres y mujeres por igual. La enfermedad de Gaucher tipo 1 es el tipo más común y representa más del 90 por ciento de los casos entre los caucásicos. Las personas con la enfermedad de Gaucher tipo 1 generalmente presentan síntomas durante la adolescencia, pero la edad de inicio varía desde la niñez hasta la edad adulta. La edad de aparición de la enfermedad de Gaucher tipo 2 es durante la primera infancia. La edad de inicio de la enfermedad de Gaucher tipo 3 varía, pero el trastorno generalmente comienza durante la niñez o la adolescencia. La frecuencia de las formas neuropáticas de la enfermedad de Gaucher, es decir, la proporción de tales casos, es mayor entre los no caucásicos.

Hay aproximadamente 6000 personas con la enfermedad de Gaucher en los Estados Unidos. La enfermedad de Gaucher es el trastorno genético más común de las personas de ascendencia judía asquenazí, donde la incidencia puede llegar a 1 en 450 nacimientos. No existe una prevalencia étnica asociada con la enfermedad de Gaucher tipo 2 o 3. Sin embargo, existe un subtipo de la enfermedad de Gaucher tipo 3 que ocurre con mayor frecuencia en la región de Norrbotten en Suecia (enfermedad de Gaucher norbottniana). La prevalencia estimada en la población sueca de Norrbotten es de 1 en 50.000.

La terapia de reemplazo enzimático (ERT, por sus siglas en inglés) ha demostrado su eficacia para las personas con la enfermedad de Gaucher tipo 1. En los estudios de ERT, la anemia y los recuentos bajos de plaquetas han mejorado, el agrandamiento del hígado y el bazo se han reducido considerablemente y los hallazgos óseos han mejorado. Estas manifestaciones sistémicas también mejoran en individuos con enfermedad de Gaucher tipos 2 y 3 que reciben ERT. Sin embargo, la ERT no ha sido efectiva para reducir o revertir ciertos síntomas neurológicos asociados con los tipos 2 y 3 de la enfermedad de Gaucher.

La inyección de alglucerasa de medicamento huérfano (Ceredase), que es una enzima derivada de la placenta, fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1991 para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1. Fue la primera ERT comprobada como efectiva para el tratamiento. de la enfermedad de Gaucher tipo 1.

La forma sintética de este fármaco, la imiglucerasa (Cerezyme), se aprobó en 1994. La tecnología del ADN recombinante, o ingeniería genética, se usa para producir Cerezyme. Este fue un paso importante para superar las limitaciones de disponibilidad de Ceredase, que se deriva de placentas humanas. Por lo tanto, Ceredase se retiró del mercado debido a que se fabrican medicamentos similares sin problemas de biodisponibilidad a partir de células derivadas de humanos y la transferencia de enfermedades. Cerezyme, fabricado por Genzyme, reemplaza la enzima lisosomal humana glucocerebrosidasa que falta en las personas con enfermedad de Gaucher.

Otra preparación de glucocerebrosidasa aprobada por la FDA llamada Velaglucerasa alfa (nombre comercial VPRIV) producida en una línea celular humana continua está disponible en Shire.

Elelyso (también conocido como Uplyso o taliglucerasa alfa) de Pfizer Inc., bajo licencia de Protalix BioTherapeutics Inc., fue aprobado por la FDA en 2012 como tratamiento para la enfermedad de Gaucher tipo 1. Elelyso es una terapia inyectable de reemplazo de enzimas a largo plazo que debe ser administrado por un profesional de la salud cada dos semanas. Utiliza células de zanahoria modificadas genéticamente para proporcionar glucocerebrosidasa de reemplazo.

La terapia de reducción de sustrato también se puede utilizar en poblaciones específicas de pacientes. Estos funcionan de manera diferente a los ERT al bloquear la producción de glucocerebrósido (sustancia grasa) al inhibir la enzima glucosilceramida sintasa. Estos vienen en tabletas/cápsulas y se toman diariamente. Los SRT no deben usarse en niños y adolescentes, mujeres embarazadas o lactantes, pacientes de edad avanzada y personas con enfermedades renales o hepáticas graves. Los dos medicamentos actuales aprobados por la FDA incluyen eliglustat (Cerdelga) e imiglustat (Zavesca).

En 2014, Cerdelga (eliglustat), fabricado por Genzyme, fue aprobado por la FDA para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1.

En 2003, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó Zavesca, una terapia oral, para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 de leve a moderada para quienes la terapia de reemplazo enzimático no es una opción de tratamiento (como resultado de alergia, hipersensibilidad, etc.) .).