El síndrome de Leigh es un trastorno neurometabólico genético raro. Se caracteriza por la degeneración del sistema nervioso central (es decir, cerebro, médula espinal y nervio óptico). Los síntomas del síndrome de Leigh suelen comenzar entre los tres meses y los dos años de edad. Los síntomas están asociados con el deterioro neurológico progresivo y pueden incluir pérdida de habilidades motoras previamente adquiridas, pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad y/o actividad convulsiva. A medida que progresa el síndrome de Leigh, los síntomas también pueden incluir debilidad generalizada, falta de tono muscular (hipotonía) y episodios de acidosis láctica, lo que puede provocar un deterioro de la función respiratoria y renal.

Varios defectos enzimáticos determinados genéticamente pueden causar el síndrome, descrito inicialmente hace más de 60 años. La mayoría de las personas con síndrome de Leigh tienen defectos en la producción de energía mitocondrial, como la deficiencia de una enzima del complejo de la cadena respiratoria mitocondrial o del complejo piruvato deshidrogenasa. En la mayoría de los casos, el síndrome de Leigh se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Sin embargo, la herencia mitocondrial y recesiva ligada al cromosoma X son modos adicionales de transmisión.

Los síntomas del síndrome de Leigh clásico (encefalopatía necrosante infantil), un trastorno neurológico rápidamente progresivo, generalmente comienzan entre los 3 meses y los 2 años de edad. En la mayoría de los niños, el primer signo perceptible es la pérdida de las habilidades motoras previamente adquiridas. Cuando hay un inicio temprano (es decir, 3 meses), la pérdida del control de la cabeza y la mala capacidad de succión pueden ser los primeros síntomas perceptibles. Esto puede ir acompañado de una profunda pérdida de apetito, vómitos recurrentes, irritabilidad, llanto continuo y posible actividad convulsiva. También pueden ocurrir retrasos en alcanzar los hitos del desarrollo. Los bebés afectados pueden no crecer y aumentar de peso al ritmo esperado (retraso en el crecimiento).

Si el inicio del síndrome de Leigh es más tarde en la infancia (p. ej., 24 meses), un niño puede experimentar dificultad para articular palabras (disartria) y coordinar movimientos voluntarios como caminar o correr (ataxia). Las habilidades intelectuales previamente adquiridas pueden disminuir y también puede ocurrir una discapacidad intelectual.

El deterioro neurológico progresivo asociado con el síndrome de Leigh se caracteriza por una variedad de síntomas que incluyen debilidad generalizada, falta de tono muscular (hipotonía), torpeza, temblores, espasmos musculares (espasticidad) que resultan en movimientos lentos y rígidos de las piernas y/o ausencia de reflejos tendinosos. Se retrasa el desarrollo neurológico posterior.

Pueden ocurrir episodios de acidosis láctica y se caracterizan por niveles anormalmente altos de ácido láctico en la sangre, el cerebro y otros tejidos del cuerpo. Periódicamente, los niveles de dióxido de carbono en la sangre también pueden estar anormalmente elevados (hipercapnia). La acidosis láctica y la hipercapnia pueden conducir a la regresión psicomotora y al deterioro respiratorio, cardíaco o renal.

Los niños con el síndrome de Leigh generalmente desarrollan problemas respiratorios que incluyen el cese temporal de la respiración espontánea (apnea), dificultad para respirar (disnea), respiración anormalmente rápida (hiperventilación) y/o patrones de respiración anormales (Cheyne-Stokes). Algunos bebés también pueden experimentar dificultad para tragar (disfagia). Los problemas visuales pueden incluir movimientos oculares anormalmente rápidos (nistagmo), pupilas lentas, ojos cruzados (estrabismo), parálisis de ciertos músculos oculares (oftalmoplejía), deterioro de los nervios de los ojos (atrofia óptica) y/o discapacidad visual que conduce a la ceguera. .

El síndrome de Leigh también puede afectar el corazón. Algunos niños con este trastorno pueden tener un agrandamiento anormal del corazón (miocardiopatía hipertrófica) y un crecimiento excesivo de la membrana fibrosa que divide las diversas cavidades del corazón (hipertrofia septal asimétrica). Eventualmente puede ocurrir una enfermedad que afecta los nervios fuera del sistema nervioso central (neuropatía periférica), lo que causa debilidad progresiva de los brazos y las piernas.

Los síntomas de la forma infantil del síndrome de Leigh ligada al cromosoma X son similares a los del síndrome de Leigh clásico. Los síntomas de la forma adulta del síndrome de Leigh (encefalomielopatía necrosante subaguda), una forma muy rara del trastorno, generalmente comienzan durante la adolescencia o la adultez temprana. Los síntomas iniciales generalmente están relacionados con la visión y pueden incluir anomalías tales como campos visuales centrales borrosos (escotoma central), daltonismo y/o pérdida visual progresiva debido a la degeneración del nervio óptico (atrofia óptica bilateral). Los problemas neurológicos asociados con la enfermedad progresan lentamente en esta forma del trastorno. Alrededor de los 50 años de edad, las personas afectadas pueden tener dificultades progresivas para coordinar los movimientos voluntarios (ataxia). Los síntomas tardíos adicionales pueden incluir parálisis parcial y movimientos musculares involuntarios (paresia espástica), espasmos musculares repentinos (sacudidas clónicas), convulsiones de gran mal y/o diversos grados de demencia.

Varios tipos diferentes de defectos metabólicos determinados genéticamente pueden conducir al síndrome de Leigh. La condición puede ser causada por una deficiencia de una o varias enzimas diferentes (p. ej., enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial o componentes enzimáticos del complejo piruvato deshidrogenasa). Estas deficiencias enzimáticas son causadas por cambios (mutaciones) en uno de varios genes de enfermedades diferentes (heterogeneidad genética). Estas mutaciones pueden heredarse como un rasgo autosómico recesivo, un rasgo recesivo ligado al cromosoma X o como una mutación que se encuentra en el ADN de las mitocondrias. En algunos casos del síndrome de Leigh, no se puede identificar una causa genética.

La información genética está contenida en dos tipos de ADN: el ADN nuclear (nDNA) está contenido en el núcleo de una célula y se hereda de ambos padres biológicos. El ADN mitocondrial (ADNmt) está contenido en las mitocondrias de las células y se hereda exclusivamente de la madre del niño. Las enfermedades genéticas debidas a mutaciones del nDNA (cambio en el material genético), están determinadas por dos genes, uno recibido del padre y otro de la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda el mismo gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 por ciento con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50 por ciento con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25 por ciento.

Otras deficiencias enzimáticas basadas en nDNA (es decir, NADH-CoQ y citocromo C oxidasa) también se han implicado como causa de algunos casos de síndrome de Leigh autosómico recesivo. Estas deficiencias enzimáticas específicas se han relacionado con varios genes diferentes. Por ejemplo, las mutaciones del gen SURF1 ubicado en el cromosoma 9 causan el síndrome de Leigh asociado con la deficiencia de citocromo C oxidasa. Todos estos diferentes defectos genéticos parecen tener un efecto común en el sistema nervioso central, lo que resulta en un deterioro neurológico progresivo.

También hay evidencia en la literatura médica de una forma recesiva del síndrome de Leigh ligada al cromosoma X del ADNn. Esta forma de la enfermedad se ha relacionado con un defecto específico en un gen conocido como subunidad E1-alfa del complejo piruvato deshidrogenasa que se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma X (Xp22.2-22.1). Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X son afecciones que se codifican en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, pero los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Por lo tanto, en las mujeres, los rasgos de la enfermedad en el cromosoma X pueden estar enmascarados por el gen normal en el otro cromosoma X. Dado que los hombres solo tienen un cromosoma X, si heredan un gen para una enfermedad presente en el X, se expresará. Los hombres con trastornos ligados al cromosoma X transmiten el gen a todas sus hijas, que son portadoras, pero nunca a sus hijos. Las mujeres que son portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 50 por ciento de riesgo de transmitir la condición de portadora a sus hijas y un 50 por ciento de riesgo de transmitir la enfermedad a sus hijos.

En algunos casos, el síndrome de Leigh se puede heredar de la madre como una mutación que se encuentra en el ADN de las mitocondrias. Las mitocondrias, que se encuentran por cientos o miles dentro de casi todas las células del cuerpo, regulan la producción de energía celular y llevan los planos genéticos para este proceso dentro de su propio ADN único (ADNmt). El ADNmt del padre es transportado por los espermatozoides. Sin embargo, durante el proceso de fecundación, el ADNmt del padre se pierde. Como resultado, todo el ADNmt humano proviene de la madre. Una madre afectada transmitirá los rasgos a todos sus hijos, pero solo las hijas transmitirán la(s) mutación(es) a la siguiente generación.

Las mutaciones genéticas que están presentes en el mtDNA pueden superar en número a las copias normales de los genes. Es posible que los síntomas no se presenten hasta que las mutaciones estén presentes en un porcentaje significativo de las mitocondrias. La distribución desigual de mtDNA normal y mutante en diferentes tejidos del cuerpo puede afectar diferentes sistemas de órganos en individuos de la misma familia y puede provocar una variedad de síntomas en los miembros de la familia afectados. El defecto específico del mtDNA que puede ser responsable de algunos casos del síndrome de Leigh (mtDNA nt 8993) está asociado con un gen conocido como ATPasa 6 (deficiencia del complejo V de la cadena respiratoria mitocondrial [deficiencia de ATPasa]). Estos casos a veces se denominan síndrome de Leigh hereditario de la madre (MILS) o síndrome de Leigh asociado con el ADNmt.

Algunos investigadores creen que los casos de síndrome de Leigh de inicio en la edad adulta se pueden heredar como un rasgo autosómico dominante, debido a una mutación del ADNn. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una copia única de un gen anormal para la aparición de la enfermedad. Debido a que la afección se debe a una mutación del ADNn, el gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación del ADNn en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50 por ciento por cada embarazo, independientemente del sexo del niño resultante.

No existen terapias comprobadas para el síndrome de Leigh de ningún tipo. Las recomendaciones de tratamiento se basan principalmente en estudios abiertos, informes de casos y observaciones personales. El tratamiento del síndrome de Leigh se dirige hacia los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, cardiólogos, neurólogos, especialistas que evalúan y tratan problemas de audición (audiólogos), especialistas en ojos y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de manera sistemática y completa un tratamiento eficaz para el niño.

Los servicios que benefician a las personas con discapacidad visual también pueden ser útiles para algunas personas con síndrome de Leigh. Se recomienda asesoramiento genético para las familias de las personas afectadas con este trastorno. Otro tratamiento es sintomático y de apoyo.

La forma clásica del síndrome de Leigh se desarrolla durante la infancia (encefalopatía necrosante infantil) y generalmente comienza entre los 3 meses y los 2 años de edad. Esta forma de la enfermedad afecta a hombres y mujeres en igual número.

En los casos de síndrome de Leigh que se heredan como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X, los síntomas suelen desarrollarse durante la infancia. Casi el doble de hombres que de mujeres se ven afectados por esta forma de la enfermedad.

En algunos casos raros, el síndrome de Leigh puede comenzar durante la adolescencia tardía o la edad adulta temprana (encefalomielopatía necrosante subaguda de inicio en la edad adulta). En estos casos, que afectan al doble de hombres que de mujeres, la progresión de la enfermedad es más lenta que la forma clásica de la enfermedad.

Los investigadores alguna vez creyeron que la forma clásica del síndrome de Leigh representaba aproximadamente el 80 por ciento de los casos. En la literatura médica, la prevalencia del síndrome de Leigh se ha estimado en 1 en 36 000-40 000 nacidos vivos.

El tratamiento más común para el síndrome de Leigh es la administración de tiamina (Vitamina B1) o derivados de la tiamina. Algunas personas con este trastorno pueden experimentar una mejoría sintomática temporal y una ligera desaceleración de la progresión de la enfermedad. En aquellos pacientes con síndrome de Leigh que también tienen una deficiencia del complejo enzimático piruvato deshidrogenasa, se puede recomendar una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos.