La epilepsia dependiente de piridoxina (PDE, por sus siglas en inglés) es una causa rara de convulsiones obstinadas, difíciles de controlar e intratables que aparecen en recién nacidos, bebés y, ocasionalmente, en niños mayores, de los cuales se han informado más de 200 casos en la literatura médica. La PDE se presenta en una variedad de formas con signos y síntomas variables (fenotípicamente heterogénea). El único rasgo clínico característico de todos los pacientes con PDE son las convulsiones intratables que no se controlan con anticonvulsivos pero que responden tanto clínicamente como por lo general en el EEG (electroencefalográficamente) a grandes suplementos diarios de piridoxina. Estos pacientes no tienen deficiencia de piridoxina. Son metabólicamente dependientes de la vitamina. En otras palabras, a pesar de que obtienen la cantidad diaria recomendada (RDA) de piridoxina de su dieta normal, requieren una cantidad sustancialmente mayor de la vitamina que una persona normal. Los pacientes con PDE requieren terapia con piridoxina de por vida.

Los pacientes con el PDE neonatal clásico experimentan convulsiones poco después del nacimiento. En retrospectiva, muchas madres describen movimientos rítmicos en el útero (matriz) que pueden comenzar a fines del segundo trimestre y que probablemente representen convulsiones fetales. Los recién nacidos afectados suelen tener períodos de irritabilidad, movimientos oculares y faciales inusuales, tono fluctuante y mala alimentación (encefalopatía) que preceden al inicio de las convulsiones clínicas. También se pueden observar puntajes de Apgar anormales (que miden la frecuencia cardíaca, la respiración, el tono muscular, la irritabilidad refleja y el color al nacer más un minuto y al nacer más cinco minutos) y los gases en la sangre del cordón umbilical. Bajo tales condiciones, no es raro que a estos bebés se les diagnostique inicialmente trabajo de parto con oxígeno insuficiente con el consiguiente daño al sistema nervioso. Se pueden observar periodos similares de encefalopatía en lactantes mayores con PDE, particularmente antes del inicio de una recurrencia de convulsiones clínicas. Los pacientes tratados con piridoxina que han sido laxos en la toma de su medicamento (no conformes) o aquellos pacientes cuyo requerimiento diario de vitaminas puede haber aumentado debido al crecimiento o a una infección intercurrente (particularmente fiebre o gastroenteritis) también pueden experimentar convulsiones recurrentes.

Se han descrito muchas presentaciones atípicas de PDE. Estos incluyen convulsiones de inicio tardío (hasta los dos años de edad y, en casos muy raros, en la adolescencia), convulsiones que inicialmente responden a medicamentos anticonvulsivos y luego se vuelven intratables, convulsiones durante los primeros años de vida que no responden a la piridoxina pero que luego se controlan. con piridoxina varios meses después, y pacientes con intervalos prolongados sin convulsiones (hasta 5,5 meses) que ocurren después de suspender la piridoxina.

Los pacientes con PDE pueden tener varios tipos de convulsiones clínicas. Si bien las presentaciones dramáticas que consisten en convulsiones prolongadas y/o episodios recurrentes de convulsiones más cortas asociadas con una pérdida de conciencia de larga duración (estado epiléptico) se consideran la característica típica de las personas afectadas, los pacientes con PDE también pueden tener eventos autolimitados recurrentes que incluyen convulsiones parciales, convulsiones generalizadas, convulsiones atónicas, eventos mioclónicos y espasmos infantiles. En el EEG, los pacientes con PDE también pueden tener convulsiones electrográficas sin correlatos clínicos.

Un grado variable de discapacidad intelectual es común en estos pacientes. Los pacientes cuyas convulsiones aparecen más temprano en la vida tienen más probabilidades de mostrar una función cognitiva disminuida. Algunos informes clínicos concluyen que la duración del retraso en el diagnóstico y el inicio de un tratamiento eficaz con piridoxina puede estar relacionado con un aumento de las discapacidades. Es probable que la función cognitiva futura también esté relacionada con el tipo de mutación genética subyacente a la PDE en un paciente en particular, así como con cualquier anomalía asociada en el desarrollo del cerebro. Se han realizado pocas evaluaciones psicométricas formales en pacientes con PDE. Los limitados estudios realizados hasta la fecha indican que en estos pacientes la función intelectual verbal está más deteriorada que las habilidades no verbales. Si bien algunos pacientes con PDE pueden presentar importantes discapacidades del neurodesarrollo y trastornos psiquiátricos, es importante que los padres sepan que los pacientes con PDE pueden tener una función intelectual normal.

Las mutaciones en el gen de la antiquitina (ALDH7A1) se identificaron en 2006 como la causa de la PDE. La antiquitina es una enzima que desempeña un papel en el metabolismo de la lisina, un aminoácido. La función anormal de la antiquitina da como resultado secundariamente elevaciones del semialdehído químico alfa-aminoadípico (α-AASA), lo que conduce a una actividad reducida de varias enzimas en el cerebro que regulan la transmisión de señales entre las neuronas, así como el desarrollo del cerebro.

La PDE es un trastorno familiar (genético) que sigue una herencia autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada padre. Si una persona recibe un gen que funciona y un gen que no funciona para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen que no funciona y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Todos los individuos portan de 4 a 5 genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

Si bien el tratamiento eficaz de los pacientes con PDE requiere suplementos farmacológicos de piridoxina de por vida, dada la rareza de este trastorno, no se han realizado estudios controlados para determinar la dosis óptima.

La PDE se considera una enfermedad rara y solo se han publicado unos pocos estudios epidemiológicos. Por ejemplo, un estudio del Reino Unido y la República de Irlanda informó una prevalencia puntual de 1:687 000 para casos definitivos y probables de PDE, mientras que una encuesta realizada en los Países Bajos informó una incidencia estimada de nacimientos de 1:396 000. Es muy probable que el PDE esté infradiagnosticado y se sospeche una mayor incidencia de nacimientos. Esta noción está respaldada por un estudio de un centro alemán donde la administración de piridoxina es parte de un protocolo de tratamiento estándar para las convulsiones neonatales y se informó una incidencia de nacimiento de casos probables de 1:20,000. Recientemente, un estudio genético internacional de 185 sujetos con PDE, junto con el análisis de bases de datos genómicas basadas en la población, concluyó que la incidencia de nacimientos con PDE es de aproximadamente 1:64 000 nacidos vivos.

La dosis diaria recomendada de piridoxina es de 0,5 mg para bebés y 2 mg para adultos. Los pacientes con PDE generalmente han tenido un excelente control de las convulsiones cuando se les trata con 50 a 100 mg de piridoxina por día; algunos pacientes pueden controlarse con dosis mucho más pequeñas, mientras que otros necesitan dosis más altas. Algunos estudios recientes sugieren que las dosis más altas pueden mejorar el desarrollo intelectual de estos pacientes, y una dosis de 15 a 30 mg/kg/día puede ser óptima. Ciertos pacientes con PDE que tienen anomalías asociadas en el desarrollo del cerebro, como hidrocefalia o heterotopía (formas de defectos de nacimiento en la estructura del cerebro) pueden no controlar todas sus convulsiones con piridoxina sola, y estos pacientes requieren el uso de uno o más medicamentos anticonvulsivos. Sin embargo, se debe evitar el uso excesivo de piridoxina, ya que la piridoxina puede dañar el sistema nervioso periférico (neurotoxicidad) manifestándose como una neuropatía sensorial reversible. Si bien la neurotoxicidad por piridoxina se ha informado principalmente en adultos que recibieron “terapia de megavitaminas”, se informó que un adolescente con posible PDE que recibió 2 gramos de piridoxina por día padecía una neuropatía sensorial no incapacitante. Por lo tanto, se recomienda que las dosis permanezcan en el rango de 15 a 30 mg/kg/día, sin exceder los 500 mg por día.