El síndrome de Walker-Warburg (WWS) es un trastorno multisistémico raro caracterizado por anomalías musculares, cerebrales y oculares, que a menudo conducen a la muerte en las primeras semanas de vida. Sin embargo, los síntomas específicos y la gravedad de WWS pueden variar mucho de un caso a otro. Las características más consistentes son (1) una apariencia suave de la superficie del cerebro debido a la falta de un patrón de plegamiento normal (lisencefalia o agiria), a menudo con malformaciones de otras estructuras cerebrales, incluidos el cerebelo y el tronco encefálico, (2) diversas anomalías del desarrollo del ojo y (3) degeneración progresiva y debilidad de los músculos voluntarios, lo que se denomina distrofia muscular congénita. WWS demuestra herencia autosómica recesiva, con un riesgo de recurrencia de 1 en 4 o 25% para una pareja que previamente tuvo un hijo diagnosticado con esta condición genética.

WWS es una forma grave del espectro más amplio de condiciones conocidas como CMD (distrofia muscular congénita), que es un grupo de trastornos caracterizados por debilidad y atrofia de varios músculos voluntarios del cuerpo. Aproximadamente 30 trastornos diferentes componen las distrofias musculares. Estos trastornos afectan diferentes músculos, pueden o no estar involucrados en otros sistemas del cuerpo y tienen diferentes edades de inicio, gravedad y patrones de herencia. El trastorno se informó por primera vez en la literatura médica en 1942.

Con más de 100 familias publicadas, los investigadores han podido establecer un síndrome claro con síntomas característicos o “centrales”, caracterizado por microcefalia, microftalmía, microcórnea, cataratas congénitas, hipoplasia del cuerpo calloso, discapacidad intelectual e hipogonadismo. RAB3GAP1 codifica la subunidad catalítica de una proteína activadora de GTPasa y el factor de intercambio de guanina para Rab3 y Rab18 respectivamente. Las proteínas Rab están implicadas en el tráfico de membranas en el retículo endoplásmico, el transporte axonal, la autofagia y la transmisión sináptica. La familia de proteínas Rab3 también está involucrada en la exocitosis regulada de neurotransmisores y hormonas, y Rab18 funciona en la autofagia y el anclaje de orgánulos. Rab18 es un regulador crítico de la migración neuronal y la morfogénesis, y Rab18 es un sustrato fisiológico de TBC1D20. Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no tengan todos los síntomas que se describen a continuación. Cada niño es único. Los padres deben hablar con los médicos y el equipo médico de sus hijos sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.

Los niños con síndrome de Warburg Micro tienen problemas con la visión y los ojos. Esto incluye ojos anormalmente pequeños (microftalmía) y córneas anormalmente pequeñas. Las córneas son la capa exterior clara (transparente) de los ojos. Algunos bebés tienen nubosidad en el cristalino de los ojos al nacer (cataratas congénitas). Las cataratas suelen afectar a ambos ojos. También puede ocurrir una degeneración del nervio óptico (atrofia óptica). El nervio óptico es el nervio principal de los ojos que transporta impulsos desde los ojos hasta el cerebro para formar imágenes. La visión de una persona afectada suele ser muy deficiente debido a la atrofia óptica y al daño en la parte del cerebro que controla la visión (deficiencia visual cortical). Algunos niños pueden desarrollar glaucoma, una condición caracterizada por un aumento de la presión dentro de los ojos.

Los niños afectados también pueden tener pupilas atónicas. Las pupilas atónicas son pupilas anormalmente grandes y de forma irregular que reaccionan mal a la luz. Normalmente, la pupila se achica (se contrae) en presencia de luz o al enfocar objetos cercanos. La pupila normalmente se abre más (se dilata) en condiciones de poca luz o en la oscuridad, al enfocar objetos lejanos o cuando una persona está excitada.

Los niños afectados tienen una discapacidad intelectual que suele ser grave. Es posible que no alcancen los hitos del desarrollo a tiempo (retrasos en el desarrollo). Algunos niños no podrán sentarse de forma independiente, caminar o hablar. Algunos niños eventualmente mostrarán características autistas. Aunque menos comunes, las convulsiones también pueden ocurrir. Hay varias anomalías del desarrollo cerebral asociadas con el síndrome de Warburg Micro. Estos incluyen subdesarrollo del 'puente' que conecta las mitades derecha e izquierda (hemisferios cerebrales) del cerebro (hipoplasia del cuerpo calloso), encogimiento del cerebro (atrofia cortical), encogimiento progresivo del área del cerebro que controla la coordinación y equilibrio (atrofia cerebelosa) y polimicrogiria, una afección en la que hay demasiados pliegues en el cerebro y los pliegues son anormalmente pequeños. Algunos bebés pueden experimentar un retraso en la formación de la vaina de mielina (mielinización retrasada). La vaina de mielina cubre y protege las fibras nerviosas, actúa como aislante y aumenta la velocidad de transmisión de las señales nerviosas. Estos hallazgos cerebrales pueden diferir de un niño a otro.

Los bebés afectados muestran fallas en el crecimiento y pueden tener un tono muscular disminuido (hipotonía) de modo que se ven flácidos. A medida que envejecen, pueden tener un aumento del tono muscular y rigidez (espasticidad), especialmente en las piernas. La espasticidad puede conducir al desarrollo de contracturas, en las que una articulación se fija en una posición doblada o enderezada. Las contracturas pueden restringir parcial o completamente el movimiento de la articulación afectada. Eventualmente los brazos se involucran. Se desarrollará debilidad muscular progresiva y es posible que las personas afectadas no puedan mover los brazos y las piernas (cuadriplejia).

La mayoría de los niños exhibirán subdesarrollo y actividad reducida de los testículos o los ovarios (hipogonadismo hipotalámico). Los niños afectados pueden tener un pene pequeño, escrotos subdesarrollados y sus testículos pueden no descender al escroto (criptorquidia). Las niñas afectadas pueden tener subdesarrollo del clítoris y los labios menores, y una abertura anormalmente pequeña que conduce a la vagina (introito pequeño). En las niñas, el hipogonadismo puede ser leve y pasar desapercibido.

Algunos bebés y niños con síndrome de Warburg Micro pueden tener características faciales distintivas que incluyen una boca estrecha, un puente nasal ancho y ojos hundidos.

Se han informado síntomas adicionales que incluyen una curvatura anormal de adelante hacia atrás y/o hacia los lados de la columna (cifoescoliosis) y crecimiento excesivo de vello (hipertricosis).

El síndrome de Warburg Micro es causado por alteraciones (cambios) en uno de al menos cuatro genes diferentes. Los cuatro genes que se sabe que están asociados con este trastorno son RAB18, RAB3GAP1, RAB3GAP2 y TBC1D20. En algunas personas, no se ha encontrado alternancia en ninguno de estos genes. Esto sugiere que genes adicionales pueden causar este trastorno. También se debe realizar una micromatriz cromosómica de SNP porque algunas deleciones cromosómicas submicroscópicas tienen síntomas similares, en particular la deleción 1q43-44 y la deleción 1p36.

Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando ocurre una mutación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o estar ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína en particular, esto puede afectar muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluidos el cerebro y los ojos.

Las alteraciones genéticas que provocan el síndrome de Warburg Micro se heredan de forma autosómica recesiva. La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de las dos copias de un gen, una recibida del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si un individuo hereda un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Todos los individuos portan 7-8 genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

El tratamiento del síndrome de Warburg Micro se dirige hacia los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que los pediatras, neurólogos pediátricos, especialistas de los ojos (oftalmólogos), genetistas clínicos, patólogos del habla, fisioterapeutas, psicólogos y otros profesionales de la salud deban planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado. Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.

Las opciones de tratamiento que se pueden usar para tratar a las personas con síndrome de Warburg Micro pueden ser complejas y variadas. El plan de tratamiento específico deberá ser altamente individualizado. Las decisiones sobre el uso de tratamientos específicos deben ser tomadas por médicos y otros miembros del equipo de atención médica en consulta cuidadosa con los padres del niño afectado o con un paciente adulto en función de las características específicas de su caso; una discusión exhaustiva de los posibles beneficios y riesgos, incluidos los posibles efectos secundarios y efectos a largo plazo; preferencia del paciente; y otros factores apropiados.

El síndrome de Warburg Micro es un trastorno extremadamente raro. Al igual que con muchos trastornos raros, se desconoce la incidencia exacta o la prevalencia de este trastorno. Es probable que el trastorno no se diagnostique o no se diagnostique, lo que dificulta determinar la verdadera frecuencia en la población general. En la literatura médica se han descrito menos de 100 personas con este trastorno.

La intervención temprana del desarrollo es importante para garantizar que los niños afectados alcancen su potencial. La mayoría de los niños afectados se beneficiarán de la terapia ocupacional, física y del habla. Varios métodos de rehabilitación y terapia conductual pueden ser beneficiosos. Pueden ser necesarios servicios médicos, sociales y/o vocacionales adicionales, incluida la educación especial de recuperación. El apoyo psicosocial para toda la familia también es esencial.

El tratamiento adicional es sintomático y de apoyo. Se puede realizar una cirugía para eliminar las cataratas. Sin embargo, la visión sigue siendo mala a pesar de la eliminación exitosa de cataratas. La cirugía también se puede usar para tratar las contracturas. Se pueden probar medicamentos que tratan las convulsiones (anticonvulsivos), pero las convulsiones pueden persistir.