La deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa (PDCD) es un trastorno raro del metabolismo de los carbohidratos causado por una deficiencia de una de las tres enzimas del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC). La edad de aparición y la gravedad de la enfermedad dependen del nivel de actividad de las enzimas PDC. Las personas con PDCD que comienzan prenatalmente o en la infancia generalmente mueren en la primera infancia. Aquellos que desarrollan PDCD más tarde en la infancia pueden tener retraso mental y otros síntomas neurológicos y, por lo general, sobreviven hasta la edad adulta. La mayoría de las personas con PDCD tienen una anomalía en el gen PDHA1 ubicado en el cromosoma X. Algunas personas afectadas tienen formas más raras del trastorno que siguen a la herencia autosómica recesiva. Algunas personas tienen una forma de este trastorno que responde a la tiamina.

Las personas con PDCD se ven afectadas por un amplio espectro de síntomas que van desde la acidosis láctica fatal en la infancia hasta la disfunción neurológica crónica. No todas las personas con PDCD se ven afectadas al nacer, pero casi todas muestran signos de la enfermedad durante su primer año de vida. Las características de presentación más comunes de PDCD, que incluyen alimentación deficiente, letargo y respiración rápida (taquipnea), se deben al aumento de los niveles de ácido láctico en la sangre. Otros síntomas tempranos incluyen alteraciones de la función neurológica, como retrasos motores, tono muscular deficiente (hipotonía) y convulsiones, así como anomalías estructurales del cerebro en las neuroimágenes. Muchas personas con PDCD también tienen retrasos en el desarrollo, falta de coordinación (ataxia) e infecciones/angustia respiratoria. Cuando los síntomas comienzan durante el período prenatal o poco después del nacimiento, el desarrollo neurológico puede verse gravemente afectado y provocar déficits importantes. Sin embargo, las personas que presentan síntomas mucho después del nacimiento pueden tener un desarrollo neurológico normal con manifestaciones intermitentes de síntomas como la ataxia.

La PDCD es causada por anomalías en los genes que codifican los componentes del complejo piruvato deshidrogenasa. El complejo de piruvato deshidrogenasa contiene tres enzimas, E1, E2 y E3, y múltiples coenzimas. La enzima E1 se compone de una subunidad alfa y una beta. La PDCD es más comúnmente causada por anomalías en el gen que codifica la subunidad alfa E1, el gen de la piruvato deshidrogenasa de la subunidad alfa E1 o PDHA1. Hay muchas anomalías diferentes en el gen PDHA1, también llamadas variantes de PDHA1, que se sabe que causan PDCD. La mayoría de las variantes de PDHA1 son esporádicas, lo que significa que son cambios nuevos en el gen PDHA1 y no se heredan. Sin embargo, debido a que este gen está ubicado en el cromosoma X, cuando se hereda, sigue un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X.

Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen que no funciona en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en los hombres. Las mujeres que tienen un gen que no funciona presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no muestran síntomas porque las mujeres tienen dos cromosomas X y solo uno lleva el gen que no funciona. Los hombres tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen que no funciona, desarrollará la enfermedad.

Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25 % de posibilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25 % de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25 % de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado.

Si un varón con un trastorno ligado al cromosoma X es capaz de reproducirse, transmitirá el gen que no funciona a todas sus hijas que serán portadoras. Un hombre no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los hombres siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.

A veces, la PDCD es causada por anomalías en los genes que codifican diferentes subunidades del complejo piruvato deshidrogenasa. Estos genes incluyen PDHX, PDHB, DLAT, PDP1 y DLD. Las anomalías en estos genes siguen un patrón de herencia autosómico recesivo.

Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada padre. Si una persona recibe un gen que funciona y un gen que no funciona para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen que no funciona y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

No hay tratamientos disponibles que sean específicos para PDCD. El dicloroacetato se puede administrar para tratar la acidosis láctica, ya sea por vía intravenosa durante los episodios agudos o por vía oral de forma regular.

Se han informado varios cientos de niños con PDCD, pero se desconoce la frecuencia general. Más hombres que mujeres se ven afectados por PDCD ligado al cromosoma X. Las mujeres portadoras de PDCD ligado al cromosoma X pueden verse menos gravemente afectadas y más difíciles de diagnosticar.

Muchas personas afectadas se benefician al mantener una dieta cetogénica (baja en carbohidratos y alta en grasas) y al tomar medicamentos antiepilépticos para prevenir las convulsiones. Algunas personas afectadas responden al tratamiento con tiamina, un cofactor de la subunidad E1 del complejo piruvato deshidrogenasa. Las personas con mutaciones que afectan específicamente este sitio de unión pueden requerir dosis más altas de suplementos de tiamina.

Se recomienda asesoramiento genético para las familias de niños con deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa.